Según el propio Witkin su particular visión y sensibilidad provienen de un episodio que presenció siendo pequeño, un accidente automovilístico en el que una niña resultó decapitada. También cita las dificultades en su familia como una influencia. Su artista favorito y gran influencia es el Giotto.
Sus fotos suelen involucrar temas y cosas tales como muerte, sexo, cadáveres (o partes de ellos) y personas marginales como enanos, transexuales, hermafroditas o gente con deformaciones físicas. Sus complejos tableauxs a menudo evocan pasajes bíblicos o pinturas famosas. Esta naturaleza transgresora de su arte ha consternado a la opinión pública en repetidas ocasiones y ha provocado que lo acusen de explotador y que haya sido marginado como artista en diversas ocasiones.
Su acercamiento al proceso físico de la fotografía es altamente intuitivo que incluye manchar o rayar el negativo y una técnica de impresión con las manos en los químicos. Esta experimentación comenzó luego de ver un ambriotipo del siglo XIX de una mujer y su amante quien había sido arrancado.
